RASILEZ 300 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 plaquette prédécoupée de 30

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les adultes.

-     Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

-     Antécédents d'angioedèmes avec l'aliskiren.

-     Angioedème héréditaire ou idiopathique.

-     Second et troisième trimestres de grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

-     L'utilisation concomitante d'aliskiren est contre-indiquée avec la ciclosporine et l'itraconazole, deux inhibiteurs hautement puissants de la gp-P, ainsi qu'avec d'autres inhibiteurs puissants de la gp-P (ex. quinidine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

-     L'association de Rasilez à des médicaments contenant un IEC ou un ARAII est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

-     Enfants de la naissance à moins de 2 ans (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Données de sécurité précliniques).

Informations générales

En cas de diarrhée sévère et persistante, le traitement par Rasilez doit être arrêté (voir rubrique Effets indésirables).

L'aliskiren doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère (classe fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association [NYHA]) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'aliskiren doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque traités par le furosémide ou le torasémide (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Des cas d'hypotension, de syncope, d'accident vasculaire cérébral, d'hyperkaliémie, et des modifications de la fonction rénale (incluant une insuffisance rénale aiguë) ont été rapportés chez des sujets prédisposés, en particulier lors de l'association de médicaments agissant sur ce système (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le double blocage du SRAA par l'association d'aliskiren avec un IEC ou un ARAII n'est donc pas recommandé. Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Risque d'hypotention symptomatique

Une hypotension symptomatique peut survenir après l'initiation du traitement par Rasilez dans les cas suivants :

-    Patients avec une déplétion volémique marquée ou patients avec une déplétion sodée (ex. ceux recevant de fortes doses de diurétiques) ou

-    Utilisation concomitante d'aliskiren avec d'autres substances agissant sur le SRAA.

Les déplétions sodée ou volémique doivent être corrigées avant l'administration de Rasilez, ou alors le traitement doit être instauré sous surveillance médicale étroite.

Insuffisance rénale

Au cours des études cliniques, Rasilez n'a pas été étudié chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine sérique ≥ 150 µmol/l ou 1,70 mg/dl chez les femmes et ≥ 177 µmol/l ou 2,00 mg/dl chez les hommes, et/ou DFG estimé < 30 ml/min/1,73 m²), des antécédents de dialyse, un syndrome néphrotique ou une hypertension rénovasculaire. Rasilez n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m²).

Comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, des précautions doivent être prises lorsque l'aliskiren est administré en présence de conditions prédisposant à une dysfonction rénale telles qu'une hypovolémie (ex. due à une perte de sang, à une diarrhée sévère et prolongée, à des vomissements prolongés, etc.), une maladie cardiaque, une maladie hépatique, un diabète ou une maladie rénale. Une insuffisance rénale aiguë, réversible à l'arrêt du traitement, a été rapportée chez des patients à risque recevant l'aliskiren au cours de sa commercialisation. En cas de survenue de tout signe d'insuffisance rénale, l'aliskiren doit être rapidement arrêté.

Des augmentations de la kaliémie ont été observées avec l'aliskiren au cours de la commercialisation et celles-ci peuvent être exacerbées par l'utilisation concomitante d'autres substances agissant sur le SRAA ou par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Conformément à la pratique clinique courante, il est conseillé de contrôler régulièrement la fonction rénale y compris les électrolytes sériques si une administration concomitante est jugée nécessaire.

Sténose de l'artère rénale

Aucune donnée issue d'essais cliniques contrôlés n'est disponible concernant l'utilisation de Rasilez chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, ou une sténose sur rein unique. Toutefois, comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine- angiotensine, le risque d'insuffisance rénale, y compris d'insuffisance rénale aiguë, est augmenté lorsque les patients présentant une sténose de l'artère rénale sont traités par l'aliskiren. Par conséquent, des précautions doivent être prises chez ces patients. En cas de survenue d'une insuffisance rénale, le traitement doit être arrêté.

Réactions anaphylactiques et angioedèmes

Des réactions anaphylactiques ont été observées au cours du traitement par l'aliskiren depuis sa commercialisation (voir rubrique Effets indésirables). Comme avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, des cas d'angioedèmes ou des symptômes évocateurs d'un angioedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont été rapportés chez des patients traités par l'aliskiren.

Un certain nombre de ces patients avaient des antécédents d'angioedème ou des symptômes évocateurs d'un angioedème, qui, dans certains cas, avaient fait suite à l'utilisation d'autres médicaments susceptibles de provoquer un angioedème, incluant les inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine) (voir rubrique Effets indésirables).

Au cours de la commercialisation, des angioedèmes ou des réactions de type angioedème ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'aliskiren avec des IEC et/ou des ARAII (voir rubrique Effets indésirables).

Des précautions particulières sont à prendre chez les patients présentant des prédispositions à une hypersensibilité.

Les patients ayant des antécédents d'angioedème peuvent avoir un risque accru de développer un angioedème pendant le traitement par l'aliskiren (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables). Des précautions doivent donc être prises en cas de prescription d'aliskiren chez les patients ayant des antécédents d'angioedème et ces patients doivent être surveillés étroitement pendant le traitement (voir rubrique Effets indésirables), en particulier en début de traitement.

En cas de survenue de réactions anaphylactiques ou d'un angioedème, Rasilez doit être rapidement arrêté et un traitement approprié ainsi qu'une surveillance doivent être mis en place jusqu'à disparition complète et durable des signes et des symptômes. Les patients doivent être informés de la nécessité de rapporter à leur médecin tout signe suggérant une réaction allergique, en particulier difficultés à respirer ou à avaler, gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue. De l'adrénaline doit être administrée en cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures nécessaires doivent être mises en place afin de maintenir les voies aériennes dégagées.

Population pédiatrique

L'aliskiren est un substrat de la glycoprotéine P (gp-P) et il existe un risque de surexposition à l'aliskiren chez les enfants dont le système de transport des médicaments par la gp-P est immature. Il est impossible de déterminer l'âge à partir duquel le système de transport est mature (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques et Données de sécurité précliniques). Par conséquent, Rasilez est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans et ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans.

Les données de sécurité issues d'une étude pharmacocinétique du traitement par l'aliskiren menée chez 39 enfants hypertendus âgés de 6 ans à moins de 18 ans sont limitées (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Résumé du profil de tolérance

La sécurité d'emploi de Rasilez a été évaluée chez plus de 7 800 patients, dont plus de 2 300 patients traités pendant plus de 6 mois, et plus de 1 200 patients traités pendant plus d'un an. Aucun lien n'a été observé entre l'incidence des effets indésirables et le sexe, l'âge, l'indice de masse corporelle ou l'origine ethnique. Les effets indésirables graves sont notamment des réactions anaphylactiques et des angioedèmes qui ont été rapportés au cours de la commercialisation et qui peuvent se produire dans de rares cas (moins d'1 cas pour 1 000 patients). La diarrhée constitue l'effet indésirable le plus fréquent.

Tableau des effets indésirables :

Les effets indésirables (Tableau 1) sont classés par ordre décroissant de fréquence, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau1

*Cas isolés de trouble hépatique avec des manifestations cliniques et des valeurs biologiques suggérant une altération hépatique plus marquée.

**Incluant un cas d'insuffisance hépatique fulminante rapporté au cours de la commercialisation, pour lequel la relation causale avec l'alikiren ne peut être exclue.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques et des angioedèmes sont survenus durant le traitement par l'aliskiren.

Dans les études cliniques contrôlées, des angioedèmes et des réactions d'hypersensibilité sont rarement survenus durant le traitement par l'aliskiren avec des fréquences comparables à celles observées sous traitement par le placebo ou par les comparateurs.

Des cas d'angioedèmes ou des symptômes évocateurs d'un angioedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont également été rapportés au cours de la commercialisation. Un certain nombre de ces patients avaient des antécédents d'angioedème ou des symptômes évocateurs d'un angioedème, qui, dans certains cas, étaient associés à l'administration d'autres médicaments susceptibles de provoquer un angioedème, incluant les inhibiteurs du SRAA (IEC ou ARAII).

Au cours de la commercialisation, des angioedèmes ou des réactions de type angioedème ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'aliskiren avec des IEC et/ou des ARAII.

Des réactions d'hypersensibilité y compris des réactions anaphylactiques ont également été rapportées au cours de la commercialisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En cas de signes suggérant une réaction d'hypersensibilité/un angioedème (en particulier difficultés à respirer ou à avaler, rash, démangeaisons, urticaire ou gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue, sensations vertigineuses) les patients doivent arrêter le traitement et contacter le médecin (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une arthralgie a été rapportée au cours de la commercialisation. Dans certains cas, elle est survenue dans le cadre d'une réaction d'hypersensibilité.

Au cours de la commercialisation, des altérations de la fonction rénale et des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients à risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Résultats de laboratoire

Au cours d'études cliniques contrôlées, des modifications cliniquement significatives des paramètres biologiques standards ont été peu fréquemment associées à l'administration de Rasilez. Au cours d'études cliniques réalisées chez des patients hypertendus, Rasilez n'a exercé aucun effet cliniquement significatif sur le cholestérol total, le HDL-cholestérol, les triglycérides à jeun, le glucose à jeun ou l'acide urique.

Hémoglobine et hématocrite : De légères diminutions de l'hémoglobine et de l'hématocrite (réductions moyennes d'environ 0,05 mmol/l et 0,16 pourcent, respectivement) ont été observées. Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'une anémie. Cet effet s'observe également avec d'autres agents agissant sur le système rénine-angiotensine, tels que les IEC et les ARAII.

Kaliémie: Des augmentations de la kaliémie ont été observées avec l'aliskiren et celles-ci peuvent être exacerbées par l'utilisation concomitante d'autres substances agissant sur le SRAA ou par les AINS. Conformément à la pratique clinique courante, il est conseillé de contrôler régulièrement la fonction rénale y compris les électrolytes sériques si une administration concomitante est jugée nécessaire.

Population pédiatrique

Compte-tenu de données de tolérance limitées issues d'une étude de pharmacocinétique chez 39 enfants hypertendus âgés de 6 à 17 ans traités par l'aliskiren, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants sont susceptibles d'être similaires à ceux observés chez les adultes hypertendus. Comme pour les autres bloqueurs du SRAA, les céphalées sont un effet indésirable fréquent chez les enfants traités par l'aliskiren.

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de l'aliskiren chez la femme enceinte. Rasilez n'était pas tératogène chez le rat ou le lapin (voir rubrique Données de sécurité précliniques). D'autres substances agissant directement sur le SRAA ont été associées à la survenue de malformations foetales sévères et de décès néonataux. Comme pour tout médicament agissant directement sur le SRAA, Rasilez ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse ni chez les femmes envisageant une grossesse et est contre-indiqué pendant le second et le troisième trimestres (voir rubrique Contre-indications). Les professionnels de santé prescrivant des substances agissant sur le SRAA doivent avertir les femmes en âge de procréer des risques éventuels associés à l'utilisation de ces agents durant la grossesse. Par conséquent, si une grossesse est détectée pendant le traitement, Rasilez doit être interrompu.

Allaitement

Chez l' homme, on ignore si l' aliskiren est excrété dans le lait maternel. Chez la ratte, Rasilez est excrété dans le lait. Son utilisation n'est donc pas recommandée chez les femmes qui allaitent.

Fécondité

Il n' existe pas de données cliniques sur la fécondité.

Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)

Inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (gp-P)

Une étude d'interaction médicamenteuse en dose unique chez des volontaires sains a montré que la ciclosporine (200 et 600 mg) augmente laC_max de 75 mg d'aliskiren d'environ 2,5 fois et l'ASC d'environ 5 fois. L'augmentation peut être plus importante avec des doses d'aliskiren plus élevées. Chez des volontaires sains, l'itraconazole (100 mg) augmente l'ASC et la C_max de l'aliskiren (150 mg) de 6,5 fois et de 5,8 fois, respectivement. Aussi, l'administration concomitante d'aliskiren avec des inhibiteurs puissants de la gp-P est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Associations déconseillées (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

Jus de fruits et boissons contenant des extraits de plantes

La prise de jus de fruits avec l'aliskiren a entraîné une diminution de l'ASC et de la C_max de l'aliskiren. La prise concomitante de jus de pamplemousse avec 150 mg d'aliskiren a entraîné une diminution de 61 % de l'ASC de l'aliskiren et celle avec 300 mg d'aliskiren a entraîné une diminution de 38 % de l'ASC de l'aliskiren. La prise concomitante de jus d'orange ou de jus de pomme avec l'aliskiren 150 mg a entraîné respectivement une diminution de 62 % et une diminution de 63 % de l'ASC de l'aliskiren. Cette diminution est probablement due à une inhibition, par les composants du jus de fruits, des polypeptides transporteurs des anions organiques, résultant en une diminution de l'absorption de l'aliskiren au niveau du tractus gastro-intestinal. Par conséquent, en raison du risque d'échec thérapeutique, Rasilez ne doit pas être pris avec du jus de fruits. L'effet des boissons contenant des extraits de plantes (y compris des tisanes) sur l'absorption de l'aliskiren n'a pas été étudié. Cependant, les composants qui inhibent potentiellement les polypeptides transporteurs des anions organiques, résultant en une diminution de l'absorption de l'aliskiren, sont largement présents dans les fruits, les légumes, et beaucoup d'autres produits à base de plantes. Par conséquent, les boissons contenant des extraits de plantes, y compris les tisanes, ne doivent pas être prises avec Rasilez.

Double blocage du SRAA avec l'aliskiren, les ARAII ou les IEC
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'évènements indésirables tels que l'hypotension, l'accident vasculaire cérébral, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques Contre-indicationss, Mises en gardes spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Interactions avec la gp-P

Au cours d'études précliniques, MDR1/Mdr1a/1b (gp-P) est apparu comme le principal système d'efflux impliqué dans l'absorption intestinale et l'excrétion biliaire d'aliskiren. La rifampicine, qui est un inducteur de la gp-P, a réduit la biodisponibilité de l'aliskiren d'environ 50 % dans une étude clinique. Les autres inducteurs de la gp-P (millepertuis) peuvent réduire la biodisponibilité de Rasilez. Bien que ceci n'ait pas été étudié pour l'aliskiren, la gp-P est connue pour contrôler également l'absorption tissulaire d'un grand nombre de substrats et les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter le rapport de la concentration tissulaire sur la concentration plasmatique. C'est pourquoi, les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter les concentrations tissulaires de façon plus importante que les concentrations plasmatiques. Le potentiel d'interactions médicamenteuses au site gp-P dépendra probablement du degré d'inhibition de ce transporteur.

Inhibiteurs modérés de la gp-P

L'administration concomitante de kétoconazole (200 mg) ou de vérapamil (240 mg) avec l'aliskiren (300 mg) a entraîné une augmentation de 76 % ou 97 % de l'ASC de l'aliskiren, respectivement. En présence de kétoconazole ou de vérapamil, on s'attend à ce que les taux plasmatiques d'aliskiren atteignent les valeurs que l'on obtiendrait en cas de doublement de la dose d'aliskiren ; au cours d'études cliniques contrôlées, l'administration de doses d'aliskiren allant jusqu'à 600 mg, soit le double de la dose thérapeutique maximale recommandée, s'est avérée bien tolérée. Les études précliniques indiquent que l'administration concomitante d'aliskiren et de kétoconazole augmente l'absorption gastro-intestinale d'aliskiren et diminue l'excrétion biliaire. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l'aliskiren est administré avec le kétoconazole, le vérapamil ou d'autres inhibiteurs modérés de la gp-P (clarithromycine, télithromycine, érythromycine, amiodarone).

Médicaments agissant sur la kaliémie

L'utilisation concomitante d'autres substances agissant sur le SRAA, d'AINS ou de substances augmentant la kaliémie (ex. diurétiques épargneurs du potassium, suppléments potassiques, substituts de sel contenant du potassium, héparine) peut entraîner une augmentation de la kaliémie. Si une administration concomitante avec une substance agissant sur la kaliémie est jugée nécessaire, des précautions devront être prises.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Comme avec les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, les AINS peuvent réduire l'effet antihypertenseur de l'aliskiren. Chez certains patients présentant une altération de la fonction rénale (patients déshydratés ou patients âgés) l'administration concomitante d'aliskiren avec les AINS peut aggraver la détérioration de la fonction rénale, y compris jusqu'à une possible insuffisance rénale aiguë, qui est généralement réversible. Par conséquent, l'association d'aliskiren avec un AINS nécessite des précautions, en particulier chez les patients âgés.

Furosémide et torasémide

L'administration concomitante par voie orale d'aliskiren et de furosémide n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'aliskiren mais a réduit l'exposition au furosémide de 20-30 % (l'effet de l'aliskiren sur le furosémide administré par voie intramusculaire ou intraveineuse n'a pas été étudié). Après administration concomitante de doses multiples de furosémide (60 mg/jour) avec de l'aliskiren (300 mg/jour) aux patients présentant une insuffisance cardiaque, l'excretion urinaire de sodium et le volume urinaire ont été réduit durant les premières 4 heures de 31 % et 24 %, respectivement, comparé au furosémide seul. Le poids moyen des patients traités de façon concomitante par le furosémide et par 300 mg d'aliskiren (84,6 kg) était supérieur au poids des patients traités par le furosémide seul (83,4 kg). Des modifications moins importantes de la pharmacocinétique et de l'efficacité du furosémide ont été observées avec 150 mg/jour d'aliskiren.

Les données cliniques disponibles n' ont pas montré que des doses plus élevées de torasémide ont été utilisées suite à une administration concomitante avec de l'aliskiren. L'excrétion rénale du torasémide est connue comme étant médiée par les transporteurs des anions organiques (OAT). L'aliskiren est excrété de façon minime par voie rénale, et seulement 0,6 % de la dose d'aliskiren est retrouvée dans les urines après administration orale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Cependant, comme l'aliskiren s'est révélé être un substrat pour les polypeptides transporteurs des anions organiques 1A2 (OATP1A2) (voir interaction avec les inhibiteurs des polypeptides transporteurs des anions organiques (OATP)), il est possible que l'aliskiren réduise l'exposition plasmatique au torasémide par interférence lors du processus d'absorption.

Chez les patients traités avec de l'aliskiren associé à du furosémide ou à du torasémide par voie orale, il est donc recommandé de surveiller les effets du traitement par le furosémide ou le torasémide lors de l'initiation et de l'ajustement du traitement par le furosémide, le torasémide ou l'aliskiren afin d'éviter des modifications du volume de fluides extracellulaires et des situations potentielles de surcharge volémique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Warfarine

Les effets de Rasilez sur la pharmacocinétique de la warfarine n'ont pas été étudiés.

Interaction avec les aliments

Il a été montré que les repas (à faible ou haute teneur en graisse) réduisent de façon substantielle l'absorption de Rasilez (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les données cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet additif des différents types d'aliments et/ou de boissons, cependant la possibilité d'une diminution de la biodisponibilité de l'aliskiren due à cet effet additif n'a pas été étudiée et par conséquent ne peut être exclue. La prise concomitante de l'aliskiren avec du jus de fruits ou des boissons contenant des extraits de plantes, y compris des tisanes, doit être évitée.

Absence d'interactions

- Les produits étudiés au cours des études cliniques de pharmacocinétique incluent l'acénocoumarol, l'aténolol, le célécoxib, la pioglitazone, l'allopurinol, l'isosorbide-5-mononitrate et l'hydrochlorothiazide. Aucune interaction n'a été identifiée.

- L'administration concomitante d'aliskiren avec la metformine (↓28 %), l'amlodipine (↑ 29 %) ou la cimétidine (↑19 %) a conduit à des modifications de la C_max ou de l'ASC de Rasilez entre 20 % et 30 %. En cas d'administration avec l'atorvastatine, les valeurs à l'état d'équilibre de l'ASC et de la C_max de Rasilez ont augmenté de 50 %. L'administration concomitante de Rasilez n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la metformine ou de l'amlodipine. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de Rasilez ou de ces médicaments administrés simultanément n'est nécessaire.

- Les biodisponibilités de la digoxine et du vérapamil peuvent être légèrement réduites par Rasilez.

- Interactions avec le CYP450

L'aliskiren n'inhibe pas les isoenzymes du CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A). L'aliskiren n'est pas un inducteur du CYP3A4. Aussi aucune influence sur l'exposition systémique de substances inhibant ou stimulant ces enzymes ou métabolisées par ces enzymes n'est attendue avec l'aliskiren. L'aliskiren est métabolisé de façon minime par les enzymes du cytochrome P450. Par conséquent, aucune interaction due à l'inhibition ou à l'induction des isoenzymes du CYP450 n'est attendue. Toutefois, les inhibiteurs du CYP3A4 agissent souvent également sur la gp-P. Une augmentation de l'exposition à l'aliskiren au cours de l'administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 qui inhibent également la gp-P peut donc être attendue (voir les autres références à la gp-P à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

- Substrats de la gp-P ou inhibiteurs faibles

Aucune interaction pertinente avec l'aténolol, la digoxine, l'amlodipine ou la cimétidine n'a été observée. En cas d'administration avec l'atorvastatine (80 mg), l'ASC et la C_max d'aliskiren (300 mg) à l'état d'équilibre ont augmenté de 50 %. Au cours des études chez l'animal, il a été montré que la gp-P est un déterminant majeur de la biodisponibilité de Rasilez. Les inducteurs de la gp-P (millepertuis, rifampicine) peuvent donc réduire la biodisponibilité de Rasilez.

- Inhibiteurs des polypeptides transporteurs des anions organiques (OATP)

Des études précliniques ont montré que l'aliskiren pourrait être un substrat des polypeptides transporteurs des anions organiques. Il existe donc une interaction potentielle entre les inhibiteurs des OATP et l'aliskiren lorsqu'ils sont administrés de façon concomitante (voir interaction avec le jus de fruits).

Posologie

La dose recommandée de Rasilez est de 150 mg une fois par jour. Chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée, la posologie peut être augmentée jusqu'à 300 mg une fois par jour.

L'effet antihypertenseur est notable dans les deux semaines (85 à 90 %) suivant l'initiation du traitement avec une dose de 150 mg une fois par jour.

Rasilez peut être utilisé seul ou en association avec d'autres antihypertenseurs à l'exception de l'utilisation en association avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire (DFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Rasilez n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m²).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés de 65 ans et plus

La dose initiale recommandée d'aliskiren chez les patients âgés est de 150 mg. Chez la plupart des patients âgés aucune réduction supplémentaire cliniquement significative de la pression artérielle n'est observée avec une augmentation de la dose à 300 mg.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Rasilez chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

Rasilez est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans et ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans pour des raisons de sécurité liées au risque de surexposition à l'aliskiren (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi, Propriétés pharmacocinétiques, et Données de sécurité précliniques).

Les données limitées sur l'utilisation de Rasilez chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans sont décrites aux rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans.

Mode d'administration

Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Rasilez doit être pris avec un repas léger une fois par jour, de préférence à la même heure chaque jour. La prise concomitante de jus de fruits et/ou de boissons contenant des extraits de plantes (y compris des tisanes) doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.

Sans objet.

Symptômes

Les données disponibles concernant un surdosage chez l'homme sont limitées. L'hypotension constituerait la manifestation la plus probable d'un surdosage, en raison de l'effet antihypertenseur de l' aliskiren.

Traitement

En cas d'hypotension symptomatique, un traitement approprié doit être instauré.

Dans une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT), sous hémodialyse, la clairance dialytique de l'aliskiren a été faible (< 2 % de la clairance orale). Par conséquent, la dialyse n'est pas une mesure appropriée pour traiter une surexposition à l'aliskiren.

Classe pharmacothérapeutique : Agents agissant sur le système rénine-angiotensine ; inhibiteurs de la rénine, code ATC : C09XA02

L'aliskiren est un inhibiteur direct de la rénine humaine, non peptidique, sélectif et puissant, actif par voie orale.

En inhibant l'enzyme rénine, l'aliskiren inhibe le SRAA au point d'activation, en bloquant la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I et en réduisant les taux d'angiotensine I et d'angiotensine II. Alors que d'autres inhibiteurs du SRAA (IEC et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII)) entraînent, par compensation, une élévation de l'activité rénine plasmatique (ARP), le traitement par l'aliskiren diminue l'ARP d'environ 50 à 80 % chez les patients hypertendus. Des réductions similaires ont été observées lorsque l'aliskiren a été associé à d'autres antihypertenseurs. Les conséquences cliniques des différences d'effet sur l'ARP ne sont pas connues à ce jour.

Hypertension

Chez les patients hypertendus, l'administration une fois par jour de Rasilez à des doses de 150 mg et 300 mg a entraîné des diminutions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique et diastolique qui ont été maintenues pendant toute la durée de l'intervalle de dose de 24 heures (maintien du bénéfice au petit matin) avec un rapport pic/vallée moyen pour la réponse diastolique allant jusqu'à 98 % pour la dose de 300 mg. 85 à 90 % de l'effet antihypertenseur maximal a été observé après 2 semaines de traitement. L'effet antihypertenseur s'est maintenu au cours du traitement à long terme, indépendamment de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle et de l'origine ethnique. Rasilez a été étudié chez 1 864 patients âgés de 65 ans et plus et chez 426 patients âgés de 75 ans et plus.

Des études réalisées avec Rasilez utilisé en monothérapie ont montré des effets antihypertenseurs comparables à ceux d'autres classes d'antihypertenseurs, dont les IEC et les ARAII. Comparé à un diurétique (hydrochlorothiazide - HCTZ), Rasilez 300 mg abaisse la pression artérielle systolique/diastolique de 17,0/12,3 mmHg en comparaison à 14,4/10,5 mmHg pour l'HCTZ 25 mg après 12 semaines de traitement.

Des études sont disponibles en association avec Rasilez associé à l'hydrochlorothiazide (diurétique), à l'amlodipine (inhibiteur calcique) et à l'aténolol (bêtabloquant). Ces associations étaient bien tolérées. Rasilez a entraîné un effet antihypertenseur additif lorsqu'il a été associé à l'hydrochlorothiazide. Chez les patients n'ayant pas suffisamment répondu à une dose de 5 mg d'amlodipine (inhibiteur calcique), l'ajout de Rasilez 150 mg a permis une baisse de la pression artérielle similaire à celle obtenue par l'augmentation de la dose d'amlodipine à 10 mg, mais l'incidence des oedèmes a été plus faible (aliskiren 150 mg/amlodipine 5 mg 2,1 % versus amlodipine 10 mg 11,2 %).

L'efficacité et la tolérance du traitement par l'aliskiren ont été comparées au traitement par le ramipril au cours d'une étude de non-infériorité de 9 mois conduite chez 901 patients âgés (≥ 65 ans) présentant une hypertension artérielle systolique essentielle. 150 mg ou 300 mg par jour d'aliskiren ou 5 mg ou 10 mg par jour de ramipril ont été administrés pendant 36 semaines en association optionnelle à un traitement additionnel par l'hydrochlorothiazide (12,5 mg ou 25 mg) à la semaine 12, et par l'amlodipine (5 mg ou 10 mg) à la semaine 22. Au cours des 12 premières semaines, l'aliskiren en monothérapie a diminué la pression artérielle systolique/diastolique de 14,0/5,1 mmHg, en comparaison à 11,6/3,6 mmHg pour le ramipril, en accord avec la non-infériorité de l'aliskiren par rapport au ramipril aux doses choisies et les différences de pression artérielle systolique et diastolique étaient statistiquement significatives. La tolérance était comparable dans les deux groupes de traitement, cependant, la toux a été plus fréquemment rapportée avec le traitement par le ramipril qu'avec le traitement par l'aliskiren (14,2 % vs. 4,4 %), alors que la diarrhée a été plus fréquente avec le traitement par l'aliskiren qu'avec le traitement par le ramipril (6,6 % vs. 5,0 %).

Dans une étude de 8 semaines conduite chez 754 patients âgés hypertendus (≥ 65 ans) et chez des patients très âgés (30 % ≥ 75 ans) l'aliskiren aux doses de 75 mg, 150 mg et 300 mg a permis une réduction statistiquement significative de la pression artérielle (à la fois systolique et diastolique) supérieure par rapport au placebo. Aucun effet hypotenseur supplémentaire n'a été observé avec 300 mg d'aliskiren par rapport à 150 mg d'aliskiren. Les trois doses ont été bien tolérées chez les patients âgés et très âgés.

Chez les patients obèses hypertendus n'ayant pas suffisamment répondu à l'HCTZ 25 mg, l'ajout de Rasilez 300 mg a permis une diminution supplémentaire de la pression artérielle comparable à celle obtenue par l'ajout d'irbésartan 300 mg ou d'amlodipine 10 mg.

Chez les patients traités lors d'études cliniques contrôlées, il n'a pas été mis en évidence d'hypotension survenant après la première dose ou d'effet sur la fréquence cardiaque. Une hypotension excessive a été observée de manière peu fréquente (0,1 %) chez les patients présentant une hypertension non compliquée traitée par Rasilez en monothérapie. L'hypotension a été également peu fréquente (< 1 %) durant le traitement en association avec d'autres antihypertenseurs. A l'arrêt du traitement, la pression artérielle est revenue progressivement à sa valeur initiale en quelques semaines, sans mise en évidence d'un effet rebond sur la pression artérielle ou l'ARP.

Dans une étude de 36 semaines chez 820 patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche d'origine ischémique, il n'a pas été observé avec l'aliskiren de modification dans le remodelage ventriculaire évalué par le volume télésystolique du ventricule gauche par rapport au placebo, en ajout au traitement de fond.

Les taux combinés de décès d'origine cardiovasculaire, d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, d'attaque cardiaque récurrente, d'accident vasculaire cérébral et de mort subite ressuscitée ont été similaires dans le groupe aliskiren et dans le groupe placebo. Toutefois, chez les patients recevant de l'aliskiren, les taux d'hyperkaliémie, d'hypotension et de dysfonction rénale ont été significativement plus élevés par rapport au groupe placebo.

Le bénéfice cardiovasculaire et/ou rénal de l'aliskiren a été évalué dans une étude randomisée en double insu, contrôlée contre placebo, menée chez 8 606 patients présentant un diabète de type 2 et une maladie rénale chronique (mise en évidence par une protéinurie et/ou un DFG < 60 ml/min/1,73 m²) avec ou sans maladie cardiovasculaire. Chez la majorité des patients, la pression artérielle était bien contrôlée lors de l'inclusion dans l'étude. Le critère d'évaluation principal était un critère composite de complications cardiovasculaires et rénales.

Dans cette étude, l'aliskiren 300 mg a été comparé au placebo, tous deux ajoutés à un traitement conventionnel qui incluait soit un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine soit un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine. L'étude a été interrompue prématurément parce qu'il était peu probable que l'aliskiren apporte un bénéfice aux participants. Les résultats de l'étude ont indiqué un rapport de risque de 1,097 en faveur du placebo pour le critère principal d'évaluation (intervalle de confiance à 95,4 % : 0,987, 1,218, p = 0,0787 [bilatéral]). De plus, une augmentation de l'incidence d'événements indésirables a été observée avec l'aliskiren par rapport au placebo (38,2 % versus 30,3 %). En particulier, il a été observé une augmentation de l'incidence de l'altération de la fonction rénale (14,5 % versus 12,4 %), de l'hyperkaliémie (39,1 % versus 29,0 %), d'évènements liés à une hypotension (19,9 % versus 16,3 %) et d'accidents vasculaires cérébraux adjudiqués (3,4 % versus 2,7 %). L'augmentation de l'incidence des accidents vasculaires cérébraux a été plus importante chez les patients présentant une insuffisance rénale.

L'aliskiren 150 mg (augmenté à 300 mg en fonction de la tolérance) ajouté à un traitement conventionnel a été évalué dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé contre placebo chez 1 639 patients présentant une fraction d'éjection réduite hospitalisés pour un épisode d'insuffisance cardiaque aiguë (Classe III-IV de la NYHA) qui étaient hémodynamiquement stables lors de l'inclusion dans l'étude. Le critère d'évaluation principal était le décès d'origine cardiovasculaire ou la réhospitalisation pour insuffisance cardiaque à 6 mois ; les critères d'évaluations secondaires étaient évalués à 12 mois.

L'étude n'a pas montré de bénéfice de l'aliskiren administré en plus du traitement standard pour l'insuffisance cardiaque aiguë et a montré une augmentation du risque d'événements cardiovasculaires chez les patients présentant un diabète. Les résultats de l'étude ont montré un effet non significatif de l'aliskiren avec un rapport de risque de 0,92 (intervalle de confiance à 95 % : 0,76­-1,12 ;p = 0,41, aliskiren versus placebo). Les effets du traitement par l'aliskiren sur la mortalité totale à 12 mois étaient différents en fonction de la présence d'un diabète. Dans le sous-groupe de patients présentant un diabète le rapport de risque était de 1,64 en faveur du placebo (intervalle de confiance à 95 % : 1,15-2,33), alors que le rapport de risque dans le sous-groupe de patients ne présentant pas de diabète était de 0,69 en faveur de l'aliskiren (intervalle de confiance à 95 % : 0,50-0,94) ; valeur de p pour l'interaction = 0,0003. Une augmentation de l'incidence de l'hyperkaliémie (20,9 % versus 17,5 %), de l'altération de la fonction rénale/insuffisance rénale (16,6 % versus 12,1 %) et de l'hypotension (17,1 % versus 12,6 %) a été observée dans le groupe aliskiren par rapport au placebo et était plus importante chez les patients présentant un diabète.

Les effets de Rasilez sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires ne sont actuellement pas connus.

Electrophysiologie cardiaque

Aucun effet sur l'intervalle QT n'a été rapporté dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo et comparateur actif, utilisant un électrocardiogramme standard et un Holter.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Rasilez dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après administration orale, le pic des concentrations plasmatiques d'aliskiren est atteint après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de l'aliskiren est d'environ 2 à 3 %. Les repas à haute teneur en graisse réduisent la C_max de 85 % et l'ASC de 70 %. A l'état d'équilibre, les repas à faible teneur en graisse réduisent la C_max de 76 % et l'ASC_0-tau de 67 % chez les patients hypertendus. Après une administration quotidienne en prise unique, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 5 à 7 jours et sont environ 2 fois plus élevées qu'après la prise de la dose initiale.

Transporteurs

Au cours d'études précliniques, MDR1/Mdr1a/1b (gp-P) est apparu comme le principal système d'efflux impliqué dans l'absorption intestinale et l'excrétion biliaire de l'aliskiren.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 135 litres, indiquant que l'aliskiren se distribue principalement dans l'espace extravasculaire. La liaison de l'aliskiren aux protéines plasmatiques est modérée (47-51 %) et ne dépend pas de la concentration.

Biotransformation et élimination

La demi-vie moyenne est d'environ 40 heures (allant de 34 à 41 heures). L'aliskiren s'élimine principalement dans les selles sous forme inchangée (78 %). Environ 1,4 % de la dose orale totale est métabolisé. L'enzyme responsable de ce métabolisme est le CYP3A4. Après une administration orale, environ 0,6 % de la dose est retrouvé dans les urines. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique moyenne est d'environ 9 l/h.

Linéarité

L'exposition à l'aliskiren a augmenté de façon proportionnellement plus importante que l'augmentation de la dose. Après administration d'une dose unique dans l'intervalle de dose de 75 à 600 mg, un doublement de la dose résulte en une augmentation de l'ASC et de la C_max d'environ 2,3 et 2,6 fois, respectivement. A l'état d'équilibre, la non linéarité peut être plus prononcée. Les mécanismes responsables de la déviation de la linéarité n'ont pas été identifiés. Un mécanisme possible est la saturation des transporteurs au site d'absorption ou au niveau de la voie de clairance hépatobiliaire.

Caractéristiques des patients

L'aliskiren est un traitement antihypertenseur efficace en prise unique quotidienne chez les patients adultes, indépendamment du sexe, de l'âge, de l'indice de masse corporelle et de l'origine ethnique.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'aliskiren a été étudiée chez des patients présentant des degrés variables d'insuffisance rénale. Suite à une administration quotidienne en prise unique chez les sujets présentant une altération de la fonction rénale, l'ASC relative et la C_max de l'aliskiren à l'état d'équilibre ont été de 0,8 à 2 fois plus élevées par rapport aux taux observés chez des sujets sains. Cependant, ces modifications n'étaient pas corrélées au degré d'insuffisance rénale. Aucun ajustement de la posologie initiale de Rasilez n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Rasilez n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire (DFG) < 30 ml/min/1,73 m²).

La pharmacocinétique de l'aliskiren a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale, sous hémodialyse. L'administration d'une dose unique de 300 mg d'aliskiren par voie orale a été associée à d'infimes modifications de la pharmacocinétique de l'aliskiren (modification de la C_max de moins de 1,2 fois; augmentation de l'ASC jusqu'à 1,6 fois) par rapport aux volontaires sains. L'horaire de l'hémodialyse n'a pas modifié significativement la pharmacocinétique de l'aliskiren chez les patients présentant une IRT. Par conséquent, si l'administration d'aliskiren chez les patients présentant une IRT, sous hémodialyse, est considérée nécessaire, aucun ajustement de la dose n'est justifié chez ces patients. Cependant, l'utilisation de l'aliskiren n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

Aucune modification significative de la pharmacocinétique de l'aliskiren n'a été observée chez les patients atteint d'une maladie hépatique légère à sévère. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie initiale de l'aliskiren n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à sévère.

Patients âgés de 65 ans et plus

L'ASC est 50 % plus élevée chez les personnes âgées (> 65 ans) que chez les sujets jeunes. Le sexe, le poids et l'origine ethnique n'ont aucune influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique de l'aliskiren.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique chez 39 enfants âgés de 6 à 17 ans hypertendus traités par de l'aliskiren administré à des doses quotidiennes de 2 mg/kg ou 6 mg/kg sous forme de granules (3,125 mg/comprimé), les paramètres pharmacocinétiques ont été similaires à ceux des adultes. Les résultats de cette étude n'ont pas suggéré que l'âge, le poids ou le sexe aient un effet significatif sur l'exposition systémique à l'aliskiren (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les résultats d'une étude in vitro du MDR1 réalisée sur des tissus humains semblaient indiquer que la maturation du transporteur MDR1 (gp-P) était dépendante de l'âge et du tissu. Une forte variabilité du niveau d'expression des ARNm a été observée d'un individu à l'autre (jusqu'à 600 fois). L'expression des ARNm hépatiques de MDR1 était, d'un point de vue statistique, significativement plus faible dans les échantillons provenant de foetus, de nouveau-nés et de nourrissons dont l'âge allait jusqu'à 23 mois.

Il est impossible de déterminer l'âge à partir duquel le système de transport est mature. Il existe un risque de surexposition à l'aliskiren chez les enfants dont le système MDR1 (gp-P) est immature (voir « Transporteurs » ci-dessus et rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques).

Rasilez n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, l'attention doit être portée sur le fait que lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, des sensations vertigineuses ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement lors de la prise de Rasilez.

Le potentiel carcinogène a été évalué lors d'une étude de 2 ans réalisée chez le rat et lors d'une étude de 6 mois réalisée chez la souris transgénique. Aucun potentiel carcinogène n'a été détecté. Un adénome colique et un adénocarcinome caecal rapportés chez le rat à la dose de 1 500 mg/kg/jour n'ont pas été statistiquement significatifs. Bien que l'aliskiren ait un potentiel irritant connu, les marges de sécurité obtenues chez l'homme lors d'une étude réalisée chez des volontaires sains à la dose de 300 mg ont été considérées comme convenables avec un facteur 9 à 11 pour les concentrations fécales ou un facteur 6 pour les concentrations au niveau des muqueuses, par rapport à l'étude de carcinogénicité réalisée chez le rat à 250 mg/kg/jour.

Lors d'études de mutagénicité réalisées in vitro et in vivo, l'aliskiren s'est montré dénué de potentiel mutagène. Les essais incluaient des essais in vitro réalisés sur des cellules bactériennes et de mammifères ainsi que des évaluations in vivo réalisées chez le rat.

Les études de toxicité sur la reproduction réalisées avec l'aliskiren n'ont pas mis en évidence de toxicité embryofoetale ou de tératogénicité à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour chez le rat ou 100 mg/kg/jour chez le lapin. Chez le rat, l'administration de doses allant jusqu'à 250 mg/kg/jour n'a pas altérée la fertilité ni le développement pré et postnatal. Chez le rat et le lapin, les doses utilisées ont entraîné des expositions systémiques respectivement 1 à 4 fois et 5 fois supérieures à celles obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme (300 mg).

Les études de pharmacologie de sécurité n'ont révélé aucun effet indésirable sur le système nerveux central, respiratoire ou cardiovasculaire. Les résultats des études de toxicité à doses répétées chez l'animal étaient en rapport avec le potentiel irritant local connu ou les effets pharmacologiques attendus de l'aliskiren.

Études chez l'animal juvénile

Une étude de toxicité à doses répétées a été menée chez des rats juvéniles âgés de 8 jours pendant 4 semaines, durant lesquelles des doses de 30, 100 ou 300 mg/kg/jour d'aliskiren leur ont été administrées. Une forte mortalité aiguë (quelques heures après) et une morbidité sévère ont été observées à 100 et 300 mg/kg/jour (2,3 et 6,8 fois la dose maximale recommandée chez l'homme [DMRH] exprimée en mg/m² et administrée à un patient adulte de 60 kg) sans avoir pu identifier la cause de la mort et sans signes ou symptômes avant-coureurs. Le ratio de la dose létale de 100 mg/kg/jour et de la dose maximale sans effet nocif observé (DMSENO) de 30 mg/kg/jour est plus faible que prévu.

Une autre étude de toxicité à doses répétées a été menée chez des rats juvéniles âgés de 14 jours pendant 8 semaines, durant lesquelles des doses de 30, 100 ou 300 mg/kg/jour d'aliskiren leur ont été administrées. Une mortalité différée a été observée à 300 mg/kg/jour (8,5 fois la DMRH exprimée en mg/m² et administrée à un patient adulte de 60 kg) sans avoir pu identifier la cause de la mort.

Parmi les rats juvéniles ayant survécu, aucun effet n'a été observé sur le comportement et la capacité de reproduction.

L'exposition plasmatique à l'aliskiren (ASC) observée chez les rats âgés de 8 jours était presque 4 fois plus élevée que celle observée chez les rats âgés de 14 jours à la dose de 100 mg/kg/jour. L'exposition plasmatique à l'aliskiren observée chez les rats âgés de 14 jours était 85 à 387 fois plus élevée que celle observée chez des rats adultes âgés de 64 jours.

Une étude avec administration d'une dose unique a été réalisée chez des rats juvéniles âgés de 14, 21, 24, 28, 31 et 36 jours. Aucune mortalité ni toxicité significative n'a été observée. L'exposition plasmatique était environ 100 fois plus élevée chez les rats âgés de 14 jours et 3 fois plus élevée chez les rats âgés de 21 jours par rapport aux rats adultes.

Une étude mécaniste a été réalisée afin d'étudier la relation entre l'âge, l'exposition à l'aliskiren et l'expression ainsi que la maturation de MDR1 et d'OATP2 chez le rat. Les résultats ont montré que les effets de l'exposition à l'aliskiren sur le développement étaient corrélés à l'ontogénie des transporteurs ainsi qu'à leur maturation dans le jéjunum, le foie, le rein et le cerveau.

La pharmacocinétique de l'aliskiren a été évaluée chez des rats âgés de 8 à 28 jours après administration par voie intraveineuse de 3 mg/kg d'aliskiren. La clairance de l'aliskiren augmentait avec l'âge. La clairance des rats âgés de 8 et 14 jours était similaire, mais ne représentait que 23 % environ de la clairance observée chez les rats âgés de 21 jours et 16 % de celle observée chez les rats âgés de 28 jours.

Ces études indiquent que l'exposition excessive à l'aliskiren (> 400 fois plus élevée chez les rats âgés de 8 jours par rapport aux rats adultes) et la forte toxicité aiguë observées chez les rats juvéniles sont dues à l'immaturité de MDR1, ce qui laisse penser qu'il existe un risque de surexposition à l'aliskiren chez les enfants dont les transporteurs MDR1 sont immatures (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.